Nustendi 180mg/10mg Filmomh Tabl 98

Potentieel risico op myopathie bij gelijktijdig gebruik van statines Bempedoïnezuur verhoogt de plasmaconcentraties van statines (zie rubriek 4.5). Statines veroorzaken soms myopathie. In zeldzame gevallen kan myopathie de vorm aannemen van rabdomyolyse met of zonder acuut nierfalen secundair aan myoglobinurie, en kan dit leiden tot een dodelijke afloop. In de ervaring na het in de handel brengen van ezetimibe zijn zeer zeldzame gevallen van myopathie en rabdomyolyse gemeld. De meeste patiënten die rabdomyolyse ontwikkelden, gebruikten een statine gelijktijdig met ezetimibe. Patiënten die Nustendi als toegevoegde therapie bij een statine krijgen, moeten worden gecontroleerd op bijwerkingen die verband houden met het gebruik van hoge doses statines. Alle patiënten die Nustendi in aanvulling op een statine krijgen, moeten worden geïnformeerd over het potentieel verhoogde risico op myopathie en moeten eventuele onverklaarde spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte onmiddellijk melden. Als dergelijke symptomen zich voordoen terwijl een patiënt een behandeling ondergaat met Nustendi en een statine, moet een lagere dosering van dezelfde statine of een alternatieve statine, of beëindiging van Nustendi en het opstarten van een alternatieve lipidenverlagende behandeling worden overwogen onder nauwlettende monitoring van de lipidengehaltes en de bijwerkingen. Als de myopathie wordt bevestigd door een creatinefosfokinase (CPK)-spiegel > 10 × bovengrens van normaal (ULN), moeten Nustendi en eventuele statines die de patiënt gelijktijdig inneemt, onmiddellijk worden stopgezet. Myositis met een CPK-spiegel > 10 × ULN werd zelden gemeld met bempedoïnezuur en achtergrondtherapie met simvastatine 40 mg. Er mag geen gebruik worden gemaakt van doses simvastatine > 40 mg gelijktijdig met Nustendi (zie rubriek 4.2 en 4.3). < u>Verhoogde concentratie urinezuur in het serum Bempedoïnezuur kan het gehalte aan urinezuur in het serum verhogen door remming van de organische aniontransporter (OAT) 2 in de niertubuli en kan hyperurikemie veroorzaken of verergeren en jicht teweegbrengen bij patiënten met een medische voorgeschiedenis van jicht of met aanleg voor jicht (zie rubriek 4.8). De behandeling met Nustendi moet worden stopgezet als zich hyperurikemie voordoet die gepaard gaat met symptomen van jicht. Verhoogde concentratie leverenzymen In klinisch onderzoek zijn verhogingen > 3 × ULN in de leverenzymen alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) gemeld met bempedoïnezuur. Deze verhogingen waren asymptomatisch en gingen niet gepaard met verhogingen ≥ 2 × ULN in bilirubine of met cholestase en keerden terug naar baseline bij voortgezette behandeling of na stopzetting van de behandeling. In gecontroleerde onderzoeken waarbij patiënten gelijktijdig ezetimibe en een statine toegediend kregen, zijn opeenvolgende transaminaseverhogingen (≥ 3 × ULN) waargenomen. Bij het starten van de therapie moeten leverfunctietests worden uitgevoerd. De behandeling met Nustendi moet worden stopgezet als een toename van transaminasen van > 3 × ULN aanhoudt (zie rubriek 4.3 en 4.8). Nierfunctiestoornis Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (gedefinieerd als eGFR <� 30 ml/min/1,73 m2) en patiënten met ESRD die dialyse ondergaan, is er beperkte ervaring met bempedoïnezuur (zie rubriek 5.2). Extra monitoring van bijwerkingen kan bij deze patiënten gerechtvaardigd zijn wanneer Nustendi wordt toegediend. Leverfunctiestoornis Vanwege de onbekende effecten van de verhoogde blootstelling aan ezetimibe bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B en C) wordt Nustendi bij deze patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 5.2). Gelijktijdig gebruik van fibraten In klinische onderzoeken en postmarketingmeldingen leidde gelijktijdige toediening van fibraten met bempedoïnezuur bij sommige patiënten tot verhoogde triglyceriden en verlaagd 'high-density lipoprotein'-cholesterol (HDL-C). 'High-density lipoprotein'-cholesterol en triglyceriden moeten worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5). Als cholelithiase wordt vermoed bij een patiënt die Nustendi en een fenofibraat inneemt, is een onderzoek van de galblaas geïndiceerd en moet deze behandeling worden gestaakt (zie rubriek 4.5 en 4.8). De veiligheid en werkzaamheid van ezetimibe toegediend met fibraten zijn niet vastgesteld. Ciclosporine Voorzichtigheid is geboden bij het initiëren van Nustendi in het kader van ciclosporine. Bij patiënten die Nustendi en ciclosporine ontvangen, moeten de ciclosporineconcentraties worden gevolgd (zie rubriek 4.5). Anticoagulantia Als Nustendi aan warfarine, andere coumarine-anticoagulantia of fluindion wordt toegevoegd, moet de internationale genormaliseerde ratio (INR) op passende wijze worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5). Anticonceptiemaatregelen bij vrouwen die zwanger kunnen worden Alvorens te beginnen met een behandeling bij vrouwen die zwanger kunnen worden, moet passend advies worden gegeven over effectieve anticonceptiemethoden, en moet worden begonnen met effectieve anticonceptie. Patiënten die orale anticonceptiva op basis van oestrogeen gebruiken, moeten worden geïnformeerd dat deze mogelijk niet meer effectief zullen zijn vanwege diarree en/of braken. Patiënten moeten worden geadviseerd onmiddellijk contact op te nemen met hun arts en te stoppen met de behandeling als zij van plan zijn zwanger te worden of als zij zwanger worden (zie rubriek 4.6). Patiënten met hoog risico op cardiovasculaire aandoeningen Bewijs voor het gebruik van de vaste geneesmiddelcombinatie bempedoïnezuur en ezetimibe bij patiënten met hoog risico op cardiovasculaire aandoeningen is alleen beschikbaar voor het lipidenverlagend effect in afwezigheid van een schatting van de cardiovasculaire risicoverlaging voor ezetimibe bij patiënten met primaire preventie (zie rubriek 5.1). Hulpstoffen Nustendi bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet van 180 mg/10 mg (dagelijkse dosis), dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

Hypercholesterolemie en gemengde dyslipidemie

Nustendi is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen met primaire hypercholesterolemie (heterozygoot familiair en niet-familiair) of gemengde dyslipidemie als aanvulling op een dieet: • in combinatie met een statine bij patiënten die niet in staat zijn hun doelen voor 'low-density lipoprotein'-cholesterol (LDL-C) te bereiken met de maximaal tolereerbare dosis van een statine in aanvulling op ezetimibe (zie rubriek 4.2, 4.3 en 4.4), • alleen bij patiënten die statine-intolerant zijn of voor wie een statine gecontra-indiceerd is, en die niet in staat zijn de LDL-C-doelen met alleen ezetimibe te bereiken, • bij patiënten die al worden behandeld met de combinatie van bempedoïnezuur en ezetimibe als afzonderlijke tabletten met of zonder statine.

Cardiovasculaire aandoeningen

Nustendi is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen met vastgestelde atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen of een hoog risico hierop, om het cardiovasculaire risico te verminderen door het LDL-C-gehalte te verlagen, als aanvulling op de correctie van andere risicofactoren: • bij patiënten met een maximaal verdraagbare dosis van een statine bij wie geen adequate controle wordt verkregen met een aanvullende behandeling met ezetimibe of, • bij patiënten die statine-intolerant zijn of voor wie een statine gecontra-indiceerd is, en bij wie geen adequate controle wordt verkregen met een behandeling met ezetimibe of, • bij patiënten die al worden behandeld met de combinatie van bempedoïnezuur en ezetimibe als afzonderlijke tabletten.

Elke filmomhulde tablet bevat 180 mg bempedoïnezuur en 10 mg ezetimibe.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke 180 mg/10 mg filmomhulde tablet bevat 71,6 mg lactose.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er zijn geen specifieke farmacokinetische onderzoeken naar interacties met Nustendi uitgevoerd. Geneesmiddelinteracties die zijn vastgesteld in onderzoeken met bempedoïnezuur of ezetimibe bepalen de interacties die zich kunnen voordoen met Nustendi.

Effecten van andere geneesmiddelen op afzonderlijke bestanddelen van Nustendi

Fibraten Gelijktijdige toediening van een fenofibraat of gemfibrozil verhoogde de totale ezetimibeconcentraties matig (respectievelijk ongeveer 1,5 en 1,7 maal). Een fenofibraat kan de uitscheiding van cholesterol in de gal doen toenemen, wat leidt tot cholelithiase. In een preklinisch onderzoek bij honden verhoogde ezetimibe het cholesterolgehalte in de galblaasgal (zie rubriek 5.3). Een lithogeen risico dat samenhangt met het therapeutische gebruik van Nustendi valt niet uit te sluiten.

Als cholelithiase wordt vermoed bij een patiënt die Nustendi en een fenofibraat ontvangt, is een onderzoek van de galblaas geïndiceerd en moet een alternatieve lipidenverlagende behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.4).

Ciclosporine In een onderzoek met acht patiënten die een niertransplantatie hadden ondergaan met een creatinineklaring van > 50 ml/min met een stabiele dosis ciclosporine, resulteerde een enkelvoudige dosis ezetimibe van 10 mg in een 3,4-voudige verhoging (bereik: 2,3- tot 7,9-voudig) van de gemiddelde oppervlakte onder de curve (AUC) voor de totale ezetimibeconcentratie in vergelijking met een gezonde controlepopulatie die alleen ezetimibe ontving, uit een ander onderzoek (n=17). In een ander onderzoek vertoonde een niertransplantatiepatiënt met een ernstige nierfunctiestoornis die ciclosporine en verschillende andere geneesmiddelen ontving een 12 maal hogere blootstelling aan de totale ezetimibeconcentratie in vergelijking met de controlepersonen die op dat moment alleen ezetimibe ontvingen. In een cross-overonderzoek met twee periodes met twaalf gezonde proefpersonen leidde de dagelijkse toediening van 20 mg ezetimibe gedurende 8 dagen met een enkelvoudige dosis ciclosporine van 100 mg op dag 7 tot een gemiddelde stijging van 15% in de AUC van ciclosporine (bereik: daling van 10% tot stijging van 51%) ten opzichte van slechts één enkelvoudige dosis van 100 mg ciclosporine. Er is geen gecontroleerd onderzoek uitgevoerd naar het effect van gelijktijdig toegediende ezetimibe op de blootstelling aan ciclosporine bij niertransplantatiepatiënten. Voorzichtigheid is geboden bij het initiëren van Nustendi in het kader van ciclosporine. Bij patiënten die Nustendi en ciclosporine ontvangen, moeten de ciclosporineconcentraties worden gevolgd (zie rubriek 4.4).

Cholestyramine Gelijktijdige toediening van cholestyramine verminderde de gemiddelde AUC van de totale ezetimibeconcentratie (ezetimibe plus ezetimibeglucuronide) met ongeveer 55%. De verlaging van de 'low-density lipoprotein'-cholesterol (LDL-C) als gevolg van de toevoeging van Nustendi aan cholestyramine kan door deze interactie worden verminderd (zie rubriek 4.2).

4.8 Bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.

Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van de volgende ernstige bijwerkingen heeft (frequenties zijn niet bekend): • Spierpijn, gevoelige spieren of spierzwakte (myopathie/rabdomyolyse) • geelachtige huid en ogen, buikpijn, donkere urine, gezwollen enkels, verminderde eetlust en een vermoeid gevoel; dit kunnen tekenen van leverproblemen zijn (hepatitis) • allergische reacties, met inbegrip van huiduitslag en netelroos; rode uitslag met verdikking van de huid, soms met ronde vlekken (overgevoeligheid/erythema multiforme) • moeite met ademhalen, of zwelling van het gezicht, de lippen, keel of tong (anafylaxie/angio-oedeem) • galstenen of ontsteking van de galblaas (cholelithiase/cholecystitis) wat kan leiden tot buikpijn, misselijkheid, braken, ontsteking van de alvleesklier, vaak met hevige buikpijn (pancreatitis) • vermindering van bloedplaatjes, wat blauwe plekken/bloedingen kan veroorzaken (trombocytopenie)

Andere bijwerkingen kunnen zich voordoen met de volgende frequenties:

Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers) • minder rode bloedcellen (bloedarmoede of anemie) • verlaagde hemoglobineconcentratie (een eiwit in rode bloedcellen dat zuurstof vervoert) • te veel urinezuur in uw bloed • een hoog gehalte urinezuur in uw bloed, waardoor u gezwollen en pijnlijke gewrichten krijgt.

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
• U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6;
• U bent zwanger;
• U geeft borstvoeding;
• U neemt meer dan 40 mg simvastatine per dag in (een ander geneesmiddel dat wordt gebruikt om cholesterol te verlagen);
• Samen met een statine als u momenteel leverproblemen ondervindt;
• Nustendi bevat ezetimibe. Wanneer Nustendi samen met een statine wordt gegeven, dient u in de bijsluiter van die specifieke statine ook goed de informatie over ezetimibe te lezen.

Neem dit middel niet in als u zwanger bent, zwanger probeert te worden of denkt dat u zwanger bent, omdat dit een ongeboren baby kan schaden. Wordt u zwanger tijdens het gebruik van dit geneesmiddel? Bel dan onmiddellijk uw arts en stop met het innemen van Nustendi. - Zwangerschap Alvorens met de behandeling te beginnen, moet u bevestigen dat u niet zwanger bent en gebruik maakt van effectieve voorbehoedsmiddelen, zoals aanbevolen door uw arts. Als u anticonceptiepillen gebruikt en lijdt aan een aanval van diarree of braken die meer dan 2 dagen duurt, moet u gedurende 7 dagen na het verdwijnen van de klachten gebruik maken van een alternatief voorbehoedsmiddel (bijvoorbeeld condooms, pessarium). Als u, nadat u bent begonnen met een behandeling met Nustendi, besluit dat u zwanger wilt worden, vertel het uw arts, omdat uw behandeling moet worden gewijzigd. - Borstvoeding Geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt, want Nustendi kan in de moedermelk terechtkomen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De aanbevolen dosering van Nustendi is eenmaal daags één filmomhulde tablet van 180 mg/10 mg.

Gelijktijdige toediening van galzuurbindende middelen Nustendi moet ten minste 2 uur vóór of ten minste 4 uur na toediening van een galzuurbindend middel worden toegediend.

Gelijktijdige simvastatinetherapie Wanneer Nustendi samen met simvastatine wordt toegediend, moet de dosis simvastatine worden beperkt tot 20 mg per dag (of 40 mg per dag voor patiënten met ernstige hypercholesterolemie en een hoog risico op cardiovasculaire complicaties, die hun behandeldoel met een lagere dosis niet hebben bereikt en wanneer de voordelen naar verwachting opwegen tegen de potentiële risico's) (zie rubriek 4.4 en 4.5).

Bijzondere populaties

Oudere patiënten Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).

Patiënten met een nierfunctiestoornis Bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (gedefinieerd als geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2), en patiënten met nieraandoeningen in het eindstadium (end-stage renal disease, ESRD) die dialyse ondergaan, zijn niet onderzocht met bempedoïnezuur. Extra monitoring van bijwerkingen kan bij deze patiënten gerechtvaardigd zijn wanneer Nustendi wordt toegediend (zie rubriek 4.4).

Patiënten met een leverfunctiestoornis Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh A) is geen dosisaanpassing nodig. Behandeling met Nustendi wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige (Child-Pugh B) of een ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis wegens de onbekende effecten van de verhoogde blootstelling aan ezetimibe (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van Nustendi bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Elke filmomhulde tablet moet oraal worden ingenomen met of zonder voedsel. De tablet moet in zijn geheel worden ingeslikt.